新中国医药史:老抄国外怎么行,中国人也能做新药-足球视频直播

新中国医药史:老抄国外怎么行,中国人也能做新药

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发布时间:2018-06-11 18:45

新中国医药史:老抄国外怎么行,中国人也能做新药

2018-06-11 14:43来源:格隆汇医药/卫生医疗健康

原标题:新中国医药史:老抄国外怎么行,中国人也能做新药

作者:游凡,陈荟竹

来源:云锋金融

导语:今年对于中国药企来说,将面临一个重大时刻——食药总局要求289种仿制药在2018年底前完成“一致性评价”。有评论认为,此举将大大刺激国内创新药的发展,然而现实却是期限将近,达标的药企寥寥。

对于仿制药占9成以上的中国医药市场来说,为何一些药企缺乏“达标”的动力?人们“国产药不如进口药”的印象是如何形成的?中国医药,又是否最终能实现中国制造2025的宏伟目标?

且听我们细细道来。

1

抗生素大爆炸和中国三大神药

对于解放前的中国人来说,得场癌症不容易——因为很多人还活不到得癌症的年纪。

民国时候,中国人均寿命只有可怜的35岁。除了战乱,疾病是早夭的主因

直到新中国成立,中国的人均寿命从世界吊车尾的水平稳步提升。

这首先跟新中国政府对全民卫生的重视分不开:

▍在1950-1952年朝鲜战争期间,中国在城乡开展了广泛的爱国卫生运动。图为人们上天入地消灭“四害”之一的麻雀。客观地说,这批风风火火的运动很大程度上改善了广大城乡的卫生面貌。来源:华声论坛

第二个重要原因,是人类在医药上的重大突破

青霉素在二战战场上的神奇表现,让西方的制药公司开始有意识地“筛选”抗生素。短短一、二十年间,人类相继发现了金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素(1952)、卡那霉素(1958),史称“抗生素大爆炸”

对人类文明来说,抗生素大爆炸不亚于“宇宙大爆炸”。就拿咱中国文明为例,从夏商到民国这几千年历史,中国的人均寿命只从18岁提高到35岁。对于我们的祖先来说,日常生活中若不小心弄得头破血流,面临的可能是感染致死——因为没有抗生素!

抗生素爆炸,使得那些细菌相关的疾病得到有效治疗,人们再也不用担心破个皮流个血就一命呜呼,整个人类的寿命一下子就上来了。对当时的中国人来说,最难忘抗生素的是1950年诞生的土霉素。

▍一瓶历史悠久的土霉素药盒照片

土霉素作为四环素的一种,在“包治百病”这点上堪比LV。从痢疾、沙眼到肺炎、中耳炎、结膜炎……它都有显著效果。

土霉素属于“生物武器”,在消毒杀菌这件事上,当时还有两大“化学武器”:红汞和龙胆紫——俗称红药水和紫药水

▍红药水和紫药水

如今,这几种药在中华大地几乎绝迹,原因很简单——“有毒”:

土霉素吃完容易呕吐,对肾脏毒性大,现在主要用来治疗狗拉肚子和鱼缸消毒;

红药水和紫药水,消毒效果不咋滴,但一个含有毒性超强的汞,一个对皮肤染色的效果相当于纹身,还致癌。

可是,在建国后相当一段时间内,土霉素、红药水和紫药水,堪称“三大国民级神药”——因为人们没得选

《西安晚报》的一篇回忆上世纪50年代住院经历的文章,生动描绘了当时人们住院用药的情形:

“打过麻药手术时,我感觉到提肠翻肚的阵痛,护士帮我擦头上黄豆大的汗珠。做完手术,下午回到病房。那时住院做手术不打针不输液,只吃消炎药,土霉素四环素。由于那时做的是传统张力手术,手术和患者恢复时间都比较长,疼痛症状也比较明显。”

——《在五院第一次享受公费医疗》

那时公费医疗是有了,但新中国的现代医药工业几乎从零起步,建国后各地开始兴建一些小药厂;而1957-1960年,苏联援建中国的三大抗生素企业东北制药厂、华北制药厂和太原制药厂开始投产,一举改变了中国“不能生产抗生素”的现实

▍位于石家庄的华北制药厂,曾是这座城市的地标建筑之一。

但总的来说,改革开放前,中国的医药工业总体仍然摆脱不了缺医少药的窘境

2

改革开放带来了合资药

既然本国的不行,那就求助外国,毕竟人民群众的健康才是根本。

1978年,国家医药管理总局成立。在改革开放、解放思想的大背景下,医药总局破天荒地跟国外先进医药巨头接触,尝试在中国建立医药合资企业。而首次接触的药企,来自日本。

要知道在那个时候,许多人仍然视资本主义和市场经济为洪水猛兽。很多干部去深圳考察,看到深圳“除了红旗,哪里都像资本主义”的景象,都会吓得差点晕厥过去——可见思想上的“开放”,很难。

于是,对于跟日本大冢公司的谈判,有人批评为“汉奸卖国”。

但“汉奸”二字,对于中方负责谈判的林栋,毫无杀伤力。

1923年,出生于台湾新化的林栋,在日本学医时恰逢抗战爆发。按捺不住爱国热情的林栋,在毕业当天即离开日本,第三天后返回祖国。回国后的林栋,加入了八路军,并利用医学特长,在太行山区制药厂担任研究部主任。

所以1949年,北平解放的时候,年仅26岁的林栋,带着他在太行山药厂的40多名弟兄,来接管日本人留下的北平制药厂。

1979年,精通日语、英语的林栋被派到刚成立的医药管理总局外事局工作。而他上任后的第一个任务,就是负责跟日本大冢公司的合资谈判。

从当年漂洋过海回国抗日,到如今重返岗位跟日本人谈判,世事变幻、沧海横流,不变的是林栋对国家的忠贞和奉献。于是,顶着“汉奸胚子”骂名的林栋,不惧压力推进跟日方的谈判,终于“修成正果”:

1980年8月2日,中国第一家中外合资药企——中国大冢制药诞生,由此拉开了中外合资建药企的序幕。

▍1984年3月5日,中共中央书记处书记、国务委员谷牧同志在本公司视察工作图片 来源:中国大冢制药有限公司官网

随后,中外合资的上海施贵宝、无锡华瑞、西安杨森和苏州胶囊纷纷建立并投产,跟大冢一起被称为合资药企的“老五家”

外资药企第一次让国人感受到了原来“医药还可以这么玩”:

· 大冢首次将PP塑料输液瓶引入中国;

· 华瑞让中国药企真正见识到什么是无菌生产;

杨森的医药代表模式对国内药企无疑是商业上的启蒙;

▍“两片,史克肠虫清”,靠这一洗脑广告语,中国史克的阿苯达唑片迅速取代“宝塔糖”,成为驱蛔虫药首选。史克的广告营销,启发了后来包括保健品在内的众多公司。

3

老祖宗留下的宝贝

合资药厂给广大人民切切实实带来了好处,但对于中国本土药企来说,就不一定了。

原本在70、80年代,遍布全国的各地小药厂,在面对合资药厂的逐波来袭时,可以说毫无招架之力

以往这些本土药厂,在地方的扶持下,产品不愁销路——生产出来拉给当地医院药房就行。但合资企业一来,无论从产品还是经销渠道上,都形成了绝对的竞争力,导致国产药淘汰率高,在同质竞争下,国产药的价格一降再降——这也成为了日后人们认为国产药“物不美价廉”的印象来源

与其被价格战拖死,倒不如破釜沉舟搞研发。

研发啥呢?这对于那时大多数药厂的研究员来说,真是两眼一抹黑的问题。

当时浙江一家小药厂新上任的厂长李邦良,无奈之中开始翻看一份过去的卷宗——厂里有一批沉睡多年的药品生产批文,也许能从旧物中淘到宝?

他选择了最稳妥的中药——冬虫夏草菌粉,然后用当时最先进的生产技术——胶囊,等到这款对咳嗽、肾病有显著疗效的“百令胶囊”上市时,距离最初的研发一共耗时了14年。

这时间是值得的。百令胶囊上市后,迅速占据了浙江省医药销售的榜首,这家小药厂也从一众药厂里脱颖而出,成为杭州的明星企业。

接下来,这家药厂屡次大胆“突破”:和美国纽约富春公司共同投资组建了合资企业,之后合资企业不断大家研发投入、产品线日益丰富。

这家药厂,就是今日拥有736亿市值的华东医药。

但对于同时代大多数中国药企来说,并不是每家都能幸运地从传统中药里“咸鱼翻身”,而从零开始的现代医药研发又难上加难。

那咋办呢?

只有仿制一条路。

4

仿制药心酸史

改革开放之初,国家一方面鼓励外资带来先进制药技术,一方面也大力扶持本土药企发展——扶持的方式也很直接:药企负责仿制,监管在审批标准上给予“宽进”

客观地说,这一战略在很短时间内就实现了第一目标——从无到有

在2000年前后,短短一二十年,中国通过仿制,完成了对常见进口药的覆盖,目前市场规模已超过5000亿人民币。毫不夸张地说,中国现在叫得上名字的药企,都是靠仿制起家。

据食药总局的统计,截至2015年中国已有药品批文18.9万个,化学药品有12.2万个,95%以上是仿制药——也就是说,现在市场上大部分都是国产仿制药。

然而,国产仿制药的名声却很差:在长期的“实践”中,仿制药被冠以“疗效差”、“杂质多”等各种评价。

▍关于仿制药“低仿”的报道常见诸媒体 来源:网易《另一面》第1163期

国产仿制药质量真的这么差?

某种程度上是的。2012年2月13日,国务院印发了《国家药品安全“十二五”规划》,明确提出“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”。

▍《国家药品安全“十二五”规划(全文)》部分截图 来源:国务院网站截图

这部分归因于历史限制。

需要明确指出的是,当时药品监管部门对于仿制药放松审批标准,是有历史背景的:一直到2000年前,中国还是处在一个药品紧缺的状态,所以当时最紧急的任务是先解决有没有的问题,再解决好不好

那时,地方的药品监管部门就有发放药品批文的权力,在审核标准上普遍低于国标。等到2000年,国家统一药品审批权时,许多老的地方批文就“摇身一变地标转国标”,这使得一批打着国标名号的药物,质量并不那么过硬。

后来,由于一些其他原因,中国药品审批在2001-2007年存在一个“膨胀期”,也使得一些药物“浑水摸鱼”上市。

这确实带来一些棘手的问题。

要知道,药品跟一般商品不一样。一般商品“一分钱一分货”,越贵质量越好;但药这东西不一样,从化学理论和伦理角度,同一种药甭管卖10块还是100块,药效应该保持一致

但抛开历史原因,国产仿制药为啥就是不太给力?中国人模仿能力之强举世公认,为啥抄一个药就是抄不好?

这就涉及到仿制药的第二种特殊性:原料药不是药,会制剂才是王道。[3]

原料药指的是化学合成药的有效成分,这个相对比较容易做——因为只要知道了有效成分的分子式,用化学方程式教的方法合成就行,所以中国许多药厂其实干的是化工厂的活儿。

难就难在原料药下一步的制剂——生产工艺。原料药一般是结晶,而我们一般吃到的是药片儿或胶囊,如何把原料结晶变成药片儿和胶囊,就是制剂的精华所在。

讲真,由于我国医药基础薄弱,在制药工艺上实在不擅长,因为这玩意儿需要一个很玄的东西——工业底蕴,短时间内想霸王硬上弓地提高,很难的。

▍仿制药某种程度上就好比蒸馒头,我们能造面粉,能造蒸笼和酵母,但由于手艺不行,别人能蒸出蓬松的大白馒头,我们这很可能蒸出一坨面疙瘩

同时,过于宽松的制度环境,导致药企没有改进质量的动力

一方面,中国的药厂数量之多,远超其他国家,医药生产许可通过监管发放批文来获得,在之前地方保护主义的“加持下”,是个药厂就有可能获得大量批文,这个药不行换个药生产继续赚钱;

另一方面,生产出来的药是国家招标、医保买单,而在国家标准不高的情况下,每个人都符合标准,既然“大家都一样”,招标标准最终沦为“谁便宜买谁”

两方面叠加,出现的诡异情况是:药企靠批文总能活下去,然后靠打价格战挣营收。在价格过低的情况下,为了保证利润,就只能牺牲品质。

甚至有地方食药监系统的专家一语道破天机:

“要求20分可以及格,企业做到21分就可以,做多了就觉得是浪费。”

5

产业升级是王道

但事情永远都在起变化。

时代在前进,当中国不再缺医少药,对药品质量的追求必定是未来产业发展的重中之重

早在“十二五”之初(2012年),政府就提出用10年时间推动仿制药比肩原研药质量和疗效,实现仿制药与原研药互相替代。

直至2016年《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》出台后,仿制药一致性评价工作才有实质进展,同年,国家食品药品监督管理总局(简称“CFDA”)公布让仿制药闻风胆寒的“289目录”:

针对老百姓最常用的289种仿制药,相关药企必须要2018年底前完成一致性评价,完不成的将不准再生产。

关于一致性评价,类比理解就是,以前国家标准要求药企有面粉、有蒸笼和酵母就行,现在则要求蒸出跟别人一样的大白馒头,蓬松可入口

然而,早有企业看清未来优胜劣汰的大势,走在了政策和友商前头。

1990年,江苏某地一家小药厂,来了位新厂长。

这位名叫孙飘扬[9]的厂长时年32岁,从技术员起家,历任科长、副厂长,算是年轻有为。早在他当厂长之前,孙飘扬就爱琢磨医药制造,自然而然等他当上厂长,他就想着怎么把厂子的研发搞起来。

在90年代的时候,癌症对中国人来说无异于不治之症,而对肿瘤的研究和医药更是极度缺乏。于是孙飘扬决定,从肿瘤类药物的仿制研发入手。

这个转变可谓极大。要知道在这之前,这家药厂的最主要产品是红药水,在这之后,该厂获得了强劲抗癌药VP16针剂的专利,这款药专攻肺癌,配合胶囊工艺疗效更好。

于是,该厂的抗癌胶囊上市当年就带来了34%的销售增长。

之后,孙飘扬花费120万元收购中国医科院药研所开发的一款抗癌新药一环磷酰胺,三年后这款药获批上市,成为该厂拥有自主产权的第一款的新药,一上市即成为抗癌新星。

接连取得成功之后,孙飘扬索性将研发进行到底:大量投入资金,建设更大的研发团队,向创新药领域进军。

2014年10月,全球首个获批用于治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成药物-阿帕替尼。中国是胃癌大国,阿帕替尼的诞生解决了三线及三线以上的晚期胃癌患者的治疗难题。

阿帕替尼是我国第一个真正意义的创新药,也是我国医药史上的里程碑。而这家药厂,也从40年前一个小小的红药水厂蜕变成了如今的“研发一哥”——恒瑞医药[8]。

展望:中国医药原创,厚积薄发

中国的医药创新,更有来自学术界的推动

改革开放之前的医药研究,主要来自军事系统里的科研院所——军事系统在提供药物临床研究方面,毕竟具有得天独厚的环境。

改革开放后国门打开,一大批中国的医学生远赴海外留学,带回海外先进的药物研发理念。跟前辈们相比,新时代的医学生们更具商业眼光,在医药产学研上更具想法

这两股研发力量,在21世纪的第二个十年,纷纷结出硕果:

2011年,浙江某药企的肺癌靶向药埃克替尼上市,疗效超过国外母药厄洛替尼,打响了中国仿制药从“me too”到“me better”的第一枪,被誉为新中国医药领域的“两弹一星”。这家药企的负责人,即是学成回国创业的医学生。

2013年,中国某药企以2.33亿美金的价格将某小分子抑制剂的研发销售权(中国外)转让给德国Merck——中国在医药创新上难得的一次“逆向输出”,该药企的领导人为业内有名的生化系教授。

2015年,中国医药原创更是喜报频传。

深圳某药企的西达苯胺(HDAC抑制剂,常用于淋巴癌治疗)上市,算是中国医药界具有里程碑意义的一件大事。西达苯胺则是完全由中国人自主研发和发现分子式的药物,是迄今为止中国最具原创性的药物

▍西达苯胺结构式,跟国外原研药物具有完全不同的“骨架”

而这年,屠呦呦因为发现青蒿素获得诺贝尔生理学或医学奖,则将中国原创医药的“丰收”推向了高潮!

原本,青蒿素项目的发起是为了解决军队面临的疟疾问题。屠呦呦团队从中国古代典籍中获得启发后,开始尝试从青蒿中提取有效成分,经过种种探索和失败后,最终成功掌握了青蒿素的成熟提纯和用药技术。这种完全由中国自主研发的全新药物,一举歼灭了横行人类文明几千年的疟疾,是中国医学界给人类的巨大贡献。

屠呦呦获奖的同年,中国医药生物技术十大进展出炉,包含有脊髓灰质炎灭活疫苗、手足口病疫苗、埃博拉疫苗、人造角膜和动物基因编辑等前沿成果

中国企业界和学术界,对于医药自主创新的开拓和坚守,令人振奋不已。他们取得的成就,不仅折射出改革开放以来,中国医药人不懈奋斗、自主研发的创新精神,更昭示了中国药物原创的未来。

最后说句特俗但真诚的话,中国医药史的前景,我们拭目以待。

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